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结构分析揭示了RNAi自身如何增加其基因沉默效应

2019-11-08 10:24 作者:洛辰 来源:上海远慕生物试剂

在我们的整个生命中,我们的细胞不断表达基因。这是制造蛋白质,体内所有结构的组成部分以及无数戏剧中的分子分子的第一步,随着细胞执行使我们的器官起作用的任务,无数戏剧不断地发展。

已经发展出许多专门的和重叠的机制来确保基因仅在其应有的时候才有活性。最重要的问题之一直到1990年代末才为科学所了解。从单细胞生物到最先进的灵长类动物,它存在于整个生命周期中,称为RNA干扰或RNAi。像其他生物一样,我们人类也依赖RNAi来微调我们基因的表达。没有它,我们将无法生存。

由HHMI研究人员,冷泉港实验室(CSHL)教授,结构生物学家Leemor Joshua-Tor领导的研究小组在《分子细胞中的报道》上​​发表了原子分辨率图片,并对RNAi机械的一部分工作进行了全面分析。尽管人们对该机器知之甚少,但有关其功能的重要奥秘仍未解决。

RNAi机制的主要组成部分称为RISC(RNA诱导的沉默复合体)。它包含两个基本部分,一个称为microRNA(miRNA)的小RNA分子,它将RISC引导至其mRNA靶标。Joshua-Tor在2004年展示了一种名为Argonaute的蛋白质,该蛋白质实际上是对mRNA进行“切割”的,而引导RNA可以容纳的更大的成分。

新发现与机器的多个部分组合在一起并共同努力以减少基因表达的方式有关。他们可以通过各种方式来执行此操作,但是新图片尤其是一种方式:在将机制附加到从基因复制的RNA消息(mRNA)上后发生的事件。RNAi机制与基因信息的这种关联是在信息到达称为核糖体的细胞蛋白质工厂之前破坏信息的前奏。当机器在此模式下正常工作时,蛋白质永远不会被制造出来。

现在,约书亚·托(Joshua-Tor)的研究小组成功地展示了在人体中如何将一种称为GW182的蛋白质与RISC物理结合。已知在GW182上对于Argonaute有三个可能的结合位点。一个原子级的视图称为钩形图案,揭示了类似门的相互作用。图片显示人类Argonaute具有GW182的单个结合位点,并且引导序列的结合增加了Argonaute和GW182的亲和力。

由第一作者埃拉德·埃尔卡亚姆(Elad Elkayam)领导的实验室中的实验人员表明,人类GW182可以一次“多价”募集多达三个拷贝的Argonaute,这可能是协同作用的来源。Joshua-Tor说:“由于RISC复合物和GW182之间的'串扰',我们推测破坏mRNA的效率可能更高。”

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