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第一次发现免疫系统利用维生素B12对抗感染的机制

2019-11-04 14:47 作者:洛辰 来源:上海远慕生物试剂
 一种近期发现的,名为衣康酸酯的防御性化合物是如何诱骗结核杆菌的呢?
 

全世界有将近18亿人感染结核分枝杆菌(Mtb),这是一种常见,且有可能致命的细菌,每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类共同进化了数千年,为自己设计了从人类宿主中截取养分的方法,同样人类也进化出了复杂的反击方式。

密歇根大学医学院,哈佛大学的研究人员在最新一项研究中发现了一种特殊的机制:免疫系统使用的一种名为“衣康酸酯(itaconate)”的武器对抗结核杆菌。

针对结核杆菌的研究已经很多年,但最近科学家们才发现免疫系统在受到攻击时,会大量产生衣康酸酯。但到目前为止,衣康酸酯如何解除引起疾病的细菌武装还是一个谜。

Mtb隐藏在人体免疫细胞内,利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中,细菌会产生一种有毒的中间体,称为丙酸酯,这种物质必须将其清除。

清除丙酸酯的一种方法依赖于源自人宿主的维生素B12。“B12是一种非常有趣的维生素,因为它是我们细胞所需浓度非常低的一种维生素,也许是维生素中最低的一种,但它对生命至关重要,”文章通讯作者,生物化学家Ruma Banerjee博士说。

60多年前,科学家就发现了一种具有生物活性形式的维生素,称为辅酶B12,它参与细胞代谢。辅酶B12可以在细菌和人类细胞中发生非常复杂的化学反应,因为它会释放自由基(未成对的电子),从而使化学反应变得很复杂。

通常,自由基非常不稳定,因此寿命短。 “在体内,自由基会引起细胞和DNA损伤,因为它们具有很高的反应性,” Banerjee说。辅酶B12产生的这对自由基(称为双自由基,biradical,生物通注)导致了一个问题,那就是酶如何能够包含和使用它。

研究小组证明衣康酸酯的活化形式,即衣康酸-辅酶A(itaconyl-CoA,生物通注),能阻断结核杆菌中B12依赖的途径,阻止其利用丙酸酯生长。“它诱使B12依赖性酶利用衣康酰辅酶A作为底物,然后导致其中一个自由基自己消失”,Banerjee说。

此外,itaconyl-CoA/coenzyme B12反应也产生了稳定的双自由基,双自由基持续了一个多小时,而不是迅速消失。因此文章的另外几位作者利用这个机制生成酶的晶体,解析它的3D结构。

“这是第一次看到这种双自由基。了解酶如何利用这种反应也许可以使我们改变方法的用途,并且在化学方面具有重要价值。”

这一新发现也可以解释为什么人群中只有3%至5%携带突变的基因。 Banerjee说:“ CLYBL基因突变的人没有明显的不良反应,只是其B12含量略低。”他推测这可能有助于对抗感染。

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