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多组学联合分析带你揭开癌症的神秘“面纱”

2019-03-12 13:29 作者:洛辰 来源:上海远慕生物试剂

      众所周知,癌症多发于成人,并且随着年龄的增加,各种癌症发病率都呈直线上升。然而在我们生活中越来越多的年轻人,儿童甚至是婴儿患上癌症。据统计现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症,癌症已经成为儿童死亡的杀手,尤其是小儿白血病,达到儿童癌症总数的40%。

      癌症的发生发展是一个复杂的过程,DNA、表观遗传的变异、基因表达水平的异常等都会影响身体的健康状态。单一组学已很难满足科研需求,随着测序技术的普及和分析方法的完善,多组学联合的方法逐渐成为主流,癌症研究也呈现出多组学发展的趋势,在研究疾病致病机理、筛选治病靶点、发现生物标志物与进行疾病早期诊断从而对个体化治疗和用药指导中发挥重要作用。整合基因组学和转录组学数据,DNA层面筛选的候选基因在转录水平的展示,RNA层面显著差异表达基因在基因组突变的分析,以及关键基因的通路富集分析等,将基因组和转录组紧密的起来。

 


● 研究样本:六类1699例儿童肿瘤病人中收集配对的肿瘤组织和正常组织:
1. B系急性淋巴细胞性白血病(B-ALL):689例
2. T系急性淋巴细胞性白血病 (T-ALL):267例
3. 急性髓系白血病(AML):210例
4. 神经母细胞瘤(NBL):316例
5. Wilms瘤(WT):128例
6. 骨肉瘤(OS):89例
●测序策略:全基因组测序、全外显子测序和转录组测序联合分析、单细胞测序
●发表期刊:Nature(IF=40.137)
●发表单位:美国圣裘德儿童研究医院


研 究 背 景
传统治疗儿童癌症的方法除了手术,无非就是放疗和化疗,而这两种方法无一不是大动干戈,以大范围杀死自身健康细胞为代价与癌细胞“同归于尽”。尽管如此,还是难保不会有处于休眠期的癌细胞成为“漏网之鱼”,虎视眈眈的等待着卷土重来的机会。致癌位点的不明确以及具有复发转移的特性,致使癌症的治疗大多数采用这种“伤敌一千,自损八百”的方式。但是,基于基因组学和转录组学的联合分析的出现逐渐帮我们明确癌症的致癌位点,为儿童期癌症的治疗及预防提供了新的思路。


研 究 结 果
1. 全基因组测序(WGS)解析儿童体细胞突变率及特点
作者通过全基因组分析儿童肿瘤中体细胞突变率,发现肿瘤中有11种突变类型(T1-T11),其中T10和T11作为新的体细胞突变,分别在WT和AML中较高富集;在不同的儿童肿瘤体细胞突变中,T1和T4占比。其他类型突变在39种样品中也以较高突变率富集在每种组织型中。


2. 全基因组测序(WGS)和外显子组测序(WES)筛选肿瘤驱动基因
通过全基因组重测序和外显子测序技术,在儿童肿瘤中确定了142个显著突变的驱动基因。其中78个(>50%)驱动基因是成人泛癌研究未曾发现的,在白血病和NBL中,40%~50%点突变具有较低的等位基因突变(<0.3),暗示亚克隆突变促进儿童肿瘤发生。同一基因突变具有不同类型,如STAG2,有5种不同的体细胞突变,SNVs、InDels、CNAs、ITDs和SV;且两个突变基因间是存在共存和互斥关系的,该研究发现新的配对基因,如ETV6和IKZF1在AML中共存,而SHANK2和MYCN在NBL中互斥。


3. 通过WGS和WES解析体细胞突变及相关的生物学进程
通过WGS和WES分析体细胞突变及CNAs或SV,两者检测出的点突变是高度一致的,但WGS更能检测出儿童肿瘤中CNAs和SV;本研究发现了与儿童肿瘤发生相关的21条生物学通路。并且发现不同类型儿童肿瘤间存在相同的生物学通路异常;有些生物学通路存在组织特异性;不同类型儿童肿瘤间相同生物学通路突变的基因也是不同的。

4. 通过WGS和RNA-seq对突变等位基因的表达及特点分析
比对WGS和RNA-seq数据分析不同类型儿童肿瘤中6959个编码突变,发现这些突变中34%是等位基因突变。其中突变等位基因表达与DNA MAF高度相关;多数(76%)截断突变抑制突变等位基因表达,但多数(87%)热点突变促进突变等位基因表达;等位基因特异性表达分析不能有效检测亚克隆杂合性缺失,可采用单细胞测序技术解决,如在不同的亚克隆细胞中分别发现WT1 D447N和11p LOH。


5. 结论
该研究联合WGS、WES和RNA-seq多组学对1699例儿童肿瘤进行泛癌分析,这一大数据分析为我们提供了一份详尽的儿童肿瘤基因组图谱,不仅为临床研发儿童肿瘤专用药物奠定了分子基础,而且为基础研究儿童肿瘤的分子机制指明了方向。

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